Peran dan Sintesis Eikosanoid

Tugas Biokimia Metabolisme Lipid (Jigsaw)

(dr. Maria Dara, M. Biomed)

Peran dan Sintesis Eikosanoid

oleh:

Pricilia Donna Esperansa Sea

2012-060-106

Peran dan Sintesis Eikosanoid

Eikosanoid merupakan senyawa yang disintesis dari arakidonat dan beberapa asam lemak-tak jenuh ganda C20 (eikosanoat) lainnya yang umumnya terdapat dalam bentuk teresterfikasi dalam membrane sel (fosfolipid). Eikosanoid yang terdiri atas Prostaglandin, tromboksan, leukotrien, dan lipoksin  merupakan salah satu pengatur fungsi sel paling kuat di alam dan dihasilkan oleh hampir setiap sel tubuh.  Zat- zat ini aktif secara fisiologis maupun farmakologis. Secara fisiologis senyawa eikosanoid dapat berfungsi sebagai hormon lokal yang terikat dengan protein-G untuk menghasilkan efek biokimianya.

Eiosanoid  berperan penting dalam beberapa proses penting dalam tubuh, seperti respon peradangan setelah cidera atau infeksi. Respon ini mencakup pengontrolan pendarahan dengan pembentukan bekuan darah. Dalam pengontrolan peradangan juga dihasilkan beberapa efek seperti nyeri, pembengkakan dan demam. Respon berlebihan dapat terjadi pada orang yang memiliki respon alergi.

Eikosanoid juga berperan dalam proses kontraksi otot polos, terutama di usus dan rahim. Zat ini berperan dalam pengaturan absorbsi air dan natrium di ginjal, juga dalam proses pengaturan tekanan darah. Sebagian eikosanoid dapat memicu terjadinya vasokontriksi, sedangkan yang lainnya memicu masodilatasi. Eikosanoid juga berperan dalam bronkodilatasi dan bronkokontriksi.

Prostaglandin memerantarai peradangan, nyeri dan memicu tidur serta mengatur koagulasi darah dan reproduksi. Obat anti-inflamasi nonsteroid seperti aspirin bekerja menghambat prostaglandin. Tromboksan berperan dalam pembekuan darah. Leukotrien berefek dalam kontraksi otot dan bersifat kemotaktik serta penting dalam reaksi alergi dan peradangan.

Teradapat tiga kelompok eikosanoid yang disintesis dari asam eikosanoat C₂₀ yang berasal dari asam lemak esensial linoleat dan α-linoleat, atau secara langsung dari eikosapentaenoat dan arakidonat. Arakidonat bisa diperoleh dari makanan maupun sintesis asam linoleat. Pembentukan senyawa eikosanoid dapat terjadi melalui 2 jalur.

1.       Jalur siklo-oksigenase à PG (prostaglandin) dan seri TX₂ (tromboksan) = (prostanoid)

2.       Jalur lipoksigenase à LT₄ (leukotrien) dan LX₄ (lipoxin)

Kedua jalur ini bersaing dalam memperebutkan substrat arakidonat. Ada juga jalur sitokrom P450 yang belum diketahui fungsinya secara pasti. Waktu paruh zat ini sangat cepat sehingga cepat mengalami inaktivasi dan diekskresikan.

1.       Jalur siklo-oksigenase berperan dalam sintesis prostanoid

Dari jalur siklooksigenase dihasilkan senyawa prostanoid. senyawa prostanoid memerlukan dua molekul O2 yang dikatalisis oleh enzim Prostaglandin H sintetase (PGHS) yang mempunya dua aktivitas enzim, yaitu siklooksigenase dan peroksidase. PGHS mempunyai dua bentuk isoenzim, yaitu PGHS-1 dan PGHS-2. Produk lintasan siklooksidase yang berupa endoperoksida (PGH) dikonversi menjadi Prostaglandin D, E dan F serta tromboksan (TXA2) dan prostasiklin (PGI2). Masing-masing sel hanya menghasilkan satu jenis prostanoid.

Aspirin, merupakan obat anti-inflamasi nonsteroid (OAINS), menghambat COX-1 dan COX-2. OAINS lain seperti indometasin dan ibuprofen, dan biasanya mengahambat siklo-oksigenase dengan bersaing dengan arakidonat.

Inhibitor klasik ini bersifat non selektif yang akan menginhibisi semua tipe COX sehingga menimbulkan efek samping yang nyata pada ulkus peptikum dan dispepsia. OAINS yang bersifat asam juga akan secara langsung mengiritasi lambung dan menghambat sisntesis prostaglandin oleh COX-1. Prostaglanding berperan dalam melindungi saluran gastrointestinal dan mencegah pengaruh asam pada mukosa.

OAINS baru bersifat selektif pada COX-2. Selektivitas ini mampu mengurangi efek samping berupa ulkus peptikum. Celecoxib dan rofecoxib adalah contoh OAINS yang selektif ini. Namun selektivitas pada COX-2 ini tidak mempengarhi efek-efek merugikan lain dari OAINS, seperti resiko gagal ginjal, dan bahkan berpotensi meningkatkan resiko serangan jantung dan stroke akibat peningkatan kadar tromboksan. Transkripsi COX 2 dihambat sepenuhnya oleh kortikosteroid anti-inflamatorik.

Peran asam lemak esensial dalam membentuk membrane tidak berkaitan dengan pembentukan prostaglandin. Prostaglandin tidak menghilangkan gejala-gejala defisiensi asam lemak esensial, dan defisiensi asam lemak esensial tidak disebabkan inhibisi sintesis prostaglandin.

Sikloooksigenase sendiri adalah “enzim bunuh-diri” karena menginaktivasi prostaglandin, inilah sifat luar biasa enzim ini. Inaktivasi prostaglandin 15-hidroksiprostaglandin dehidrogenase berlangsung cepat. Penghambatan terhadap kerja enzim oleh sulfalazin atau indometasin dapat memperlama waktu-paruh prostaglandin dalam tubuh.

2.       Jalur Lipoksiganenase membentuk leukotrien & lipoksin

Leukotrien merupakan kelompok senyawa triena terkonjugasi yang dibentuk dari asam eikosanoat dalam leukosit, sel mastositoma, trombosit dan makrofag melalui lintasan lipoksigenase sebagai respon terhadap rangsangan baik imunologis maupun nonimunologis. Ketiga enzim lipoksigenase (dioksigenase) yang berbeda menyisipkan atom oksigen ke posisi 5, 12, dan 15 pada asam arakhidonat sehingga memberikan senyawa hidroperoksida (HPETE).

Hanya 5-lipoksigenase yang yang membentuk leukotrien. Senyawa yang pertama terbentuk adalah leukotrien A4 yang selanjutnya dimetabolisasi menjadi leukotrien B4 atau leukotrien C4. Leukotrien C4 dibentuk melalui penambahan glutation peptida lewat ikatan tioeter. Pengeluaran selanjutnya glutamate dan glisin akan menghasilkan secara berurutan leukotrien D4 dan leukotrien E4.                                             
Lipoksin merupakan kelompok senyawa tetraena terkonjugasi yang muncul di dalam leukosit. Kelompok senyawa ini terbentuk lewat kerja kombinasi lebih dari satu lipoksigenase dengan menyisipkan lebih banyak atom oksigen ke dalam molekul. Beberapa lipoksin (LXA4 hingga LX E4) terbentuk dengan cara serupa seperti pada leukotrien.

Daftar Pustaka:

1.  Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Biokimia Harper. 27th ed. Jakarta: EGC; 2006.

2. Klinis S. Biokimia Kedokteran Dasar. EGC;

3. Teratai P. PEMBENTUKKAN SENYAWA EIKOSANOID [Internet]. PEMBENTUKKAN SENYAWA EIKOSANOID. 2012 [cited April 4, 2013]. Retrieved from: http://ruangdiskusiapoteker.blogspot.com/2012/05/pembentukkan-senyawa-eikosanoid.html

4.  Laporan Jurnal Bahaya dari NSAID [Internet]. prmob.net. [cited April 4, 2013]. Retrieved from: http://WEB-INF.prmob.net/views/ltr/article.jspx